Son günlerde bazı medya organlarında “Alzheimer tedavisinde araştırmalar durdu, şimdi ne olacak?” başlığı altında “İlaç üreticilerinin Alzheimer ilaçlarıyla ilgili araştırmaları sonlandıracaklarını açıklaması, tıp dünyasında hayal kırıklığı yaratırken, ‘hastalık nasıl tedavi edilecek?’ sorusunu akıllara getirdi. İlaç firmaları Ar-Ge çalışmaları için büyük paralar yatırmalarına rağmen, bugüne dek yapılan araştırmalarda hayal kırıklığı yaşadıklarını ve istedikleri sonuçları elde edemediklerini belirterek Alzheimer ilaçlarına yönelik çalışmaların sona erdirileceğini açıkladı” şeklinde haberler yayınlandı.
Toplumu, konu dışı tıp mensuplarını yanlış bilgilendirebilecek, hasta ve yakınlarını ümitsizliğe düşürecek, muhtemelen eksik enformasyonlardan doğan bu haber nereden kaynaklandı, bilmiyoruz. Sadece Amerika Birleşik Devletleri’nde Alzheimer tedavisi için 100 den fazla drog üzerinde çalışılırken ne olmuştu? Bütün bu firmalar bir araya gelip araştırmaları durdurmak kararı mı almışlardı. Akla yakın görünmüyordu. Aksine yaz aylarında bir ilacın Alzheimer tedavisinde ilk kez çok ümit verici sonuçlar gösterdiği de açıklanmışken. Peki olan neydi, ne olabilirdi?
ALZHEIMER HASTALIĞINDA AŞI TEDAVİSİ:
Beta amiloid kaskat hipotezine göre, Alzheimer’de hastalığı beyinde başlatan neden beta amiloid denen proteinin oluşumudur. Beta amiloid, “amiloid prekürsor protein”in beta ve gama sekretaz adlı enzimler tarafından yanlış kesilmesiyle oluşur ve hastalığın patolojik belirleyicilerinden biri olan senil plakların meydana gelmesine sebep olur. Beta amiloid ayrıca tau proteinin yıkımıyla ikinci patolojik belirleyici nörofibriler yumakların oluşumunu tetikler. Bu iki toksik madde, senil plaklar ve nörofibriler yumaklar, nöronların ölümüne ve sinapların harabiyetine neden olur. Bu dejenerasyon da Alzheimer’in bilinen klinik tablosunun ortaya çıkmasına yol açar.
1990’larda, beta amiloidin beyinde oluşumuna engel olunursa veya oluşan bu maddeden beyin temizlenirse Alzheimer hastalığının tedavi edilebileceği düşünüldü. Bütün bu dejenerasyonu başlatan ve tetikleyen beta amiloi idi ve oluşmazsa veya ortamdan temizlenirse hastalık tedavi edilebilecekti.
1999’da beyinlerinde Alzheimer hastalığı benzeri patolojik değişiklikler yapılmış (transjenik) farelerde, aşıyla başarılı sonuçlar alındı. 2001 yılında İngiltere’de 80 hasta faz 1 aktif aşı çalışmasına alındı. Daha sonra hasta sayısı 372’e çıkarılarak Faz 2 başlatıldı. Bu çalışma 2003’te hastaların 298’inden 13’ünde (%6) meningo-ensefalit geliştiği için durduruldu. Ölen hastalarda yapılan otopsiler aşının beyindeki plakları temizlediğini gösterdi. Çalışmaya katılan 80 hastadan (veya bakıcılarından) uzun süreli klinik takip ve ölümlerinde otopsi incelemesi için onay alınmıştı. Takip çalışması Eylül 2006’da tamamlandı. Aşı olup, çalışmanın durdurulmasından sonra hayatını sürdüren dokuz hasta bu süre içinde öldü. Bu hastaların klinik takipleri ve otopsi bulguları ilginç sonuçlar verdi. Dokuz hastanın hepsinin beyinlerinde beta-amiloid azalmıştı. İki hastada ise tamamen temizlenmişti. Bir anlamda aşı, beklenen görevi yapmış ve beyni bu toksik maddeden temizlemişti. Klinik takip ise hüsran vericiydi. Beyni tamamen temizlenen iki hasta da dahil, dokuzu da son evre (ağır) klinik tablo ile ölmüştü. Ölmeden önceki son değerlendirmelerinde standartize kısa mental test skorları sıfırdı. Kısaca aşının hastaların hastalık belirtilerine hiçbir faydası olmamıştı. Bulgular beta-amiloid plaklarının uzaklaştırılmasının beyindeki yozlaşmanın ilerlemesini önlemekte yetersiz olduğunu gösterdi. Aşının bilişsel işlev üzerinde herhangi bir temel etki gösterdiğine dair kanıt yoktu. İlk aşı çalışmasının negatif sonuç vermesi araştırmacıları ve tedavi için yatırım yapan firmaları yolundan döndürmedi.
İlk aşı çalışmasında aktif aşı yöntemi uygulanmıştı. Hastalara, beta-amiliode karşı antikor oluşturacak antijen veriliyor ve organizmanın ürettiği antikorlar hedef madde olan beta-amiloidi ortamdan temizliyordu. Bu yöntemde komplikasyon görülmesinden sonra pasif aşı çalışmalarına geçildi. Bu defa vücuda doğrudan monoklonal insan antikoru verildi. Tarenflurbil, Semagacestat ile Tramiprosate adlı droglarla da başarılı sonuçlar alınmadı ve tedaviler durduruldu.
Bapineuzumab
Bapineuzumab, Alzheimer’li hastaların beyninde biriken toksik madde beta amiloidi temizlemek için geliştirilmiş bir insan monoklonal antikoru. Alzheimer tedavisinde kullanılan aşı tedavilerinden biri. Aslında Faz II çalışmasında aşının hastalarda amiloid plakları %25 oranında azalttığı, hatta tau miktarını da eksilttiği saptanmıştı. Pfizer ve tedavi partneri Johnson&Johnson firmaları 4 kollu bir Faz III çalışması başlattı. APOE ε4 taşıyan Alzheimer’lilerde yapılan kolda Bapineuzumab’un tedavide etkili olmadığı bulundu ve Pfizer ve Johnson&Johnson firmaları tedavinin, çalışmanın bu kolunda sonlandırıldığını, ilaç alanların klinik takibine ise devam edileceğini açıkladı. Çalışmanın diğer 3 kolu ise devam ediyor. Bunlar APOE ε4 taşımayan hastalar ve ABD dışında yürütülen 2 çalışma. Bunların sonuçları bekleniyor.
Bilindiği gibi, APOE 4 kolesterol taşınmasında görevli bir protein. Bunun çeşitli alt tipleri bulunuyor. APOE ε4 alt tipini taşıyanlar Alzheimer’e, taşımayanlara göre daha çok yakalanıyorlar. Bu genetik bir yatkınlık faktörü. Bu faktörü taşıyan herkes Alzheimer olmayabiliyorsa da, taşıyanlarda hastalık daha erkenden ve daha sık çıkabiliyor.
Solanezumab
Solanezumab ta, Bapıneuzumab gibi, beyindeki beta amiloidi kendine bağlayıp plaklar oluşmadan beyinden uzaklaştırılmasını sağlayan bir monoklonal antikor. Alzheimer benzeri yapılan farelerde yapılan çalışmalarda bellek bozukluğunu azalttığı bulunmuştu. Alzheimer hastalarında yapılan Faz II çalışmasında da olumlu sonuçlar alınmış, Bapineuzumab’tan daha fazla ümitvar bulunmuş ve Alzheimer’in tedavisinde ilk etkili aşı olacağı düşünülmüştü.Eli Lilly & Co firması Ağustos 2012 de Faz III çalışmasının sonuçlarını açıkladı. Sonuçlar hem ümit kırıcı hem de kafa karıştırıcı.
Faz III araştırmasının EXPEDITION 1 ve EXPEDITION 2 olarak iki değerlendirmesi var. Hafif ve orta Alzheimer’li 1000 hastayı içeren EXPEDITION 1 değerlendirmesinde, amaç olarak belirlenen zihinsel ve fonksiyonel işlevlerde -istatistiki olarak- düzelme saptanmıyor. .Eli Lilly & Co firması, -muhtemelen yapılan milyonlarca dolarlık masraflar boşa gitmesin diye- çalışmanın başlangıcında amaç olarak düşünmediği ikinci bir istatistiki değerlendirme yaptırıyor: EXPEDITION 2 değerlenmesi. Bu değerlendirmeye sadece hafif hastalar alınıyor ve yalnız zihinsel işlemler değerlendiriliyor. EXPEDITION 1 ve EXPEDITION 2 değerlendirmeleri birleştirildiğinde, sadece hafif Alzheimer’lilerde zihinsel yıkımda istatistiki olarak anlamlı yavaşlama saptanıyor.
Yorumcular, sonuçların yeterli olmadığını düşünüyor ve bu sonuçla FDA’in hafif Alzheimer’lilerin tedavisindeSolanezumab’a izin vermeyeceğini belirtiyor.
ÇALIŞMALAR DURDU MU?
Pfizer ve Jansen firmalarının Bapineuzumab tedavisinin, çalışmanın bir kolunda durdurduğu haberi Associated Press, Reuters* gibi haber ajansları tarafından dünyaya duyuruldu, haber internet web sitelerinde yer aldı. Muhtemeldir ki, bu haber bizim medyamızda bütün ilaç çalışmaları durduruldu şeklinde anlaşıldı ve yansıtıldı. Halbuki bu ilacın dahi 3 kolda çalışması devam ediyor. Daha sonuçlanmamış araştırmaların durdurulması diye bir şey yok.Solanezumab için FDA kararı bekleniyor.
*(Reuters’in haberi): Pfizer Inc and Johnson & Johnson scrapped further studies of one of the most anticipated experimental drugs for Alzheimer's disease after it failed to help patients with the memory-robbing condition in a second high-profile clinical trial.
AMİLOİD KASKAD HİPOTEZİ
Birçok firma tarafından, beta amiloidin beyinden temizlenmesi ve uzaklaştırılması yoluyla, Alzheimer’in tedavisi araştırmaları devam etmekte. Fakat şimdiye kadar bu çalışmalardan beklenen sonuç alınamadı. İlk aşı tedavisinin başarısızlıkla sonuçlanmasından sonra beta amiloide yönelik benzer tedavilerin sonuçsuz kalması, tedavide beta amiloidin doğru bir hedef mi olduğu tartışmasını gündeme getirdi. Alzheimer hastalığı mültifaktöriyel bir hastalık. Sadece bir etmene yönelen tedaviler sonuçsuz kalıyor. Bir zamanlar da beyinde miktarı azalan asetilkolin’in artırılmasıyla hastalığın tedavi edileceği düşünülmüştü. Fakat anti-asetilkolinesteraz tedavisiyle kısıtlı sonuçlar alındı.
DİĞER TADAVİ ARAŞTIRMALARI
Gammagard
Amerika Birleşik Devletleri’nde yapılan bir çalışmada tarihte ilk defa bir ilacın Alzheimer tedavisinde hastalığın kötü gidişini 3 yıl süreyle durdurduğu bildirildi. Faz II çalışmasında kısıtlı sayıda hastada denendiyse de sonuçlar ümit verici. İlacın ABD’deki adı: Gammagard. İmmün) sistem hastalıklarında damar yoluyla kullanılan eski bir ilaç. Bir immün globulin (IVIG).
Faz I çalışması 8 hastada (hafif-orta evre Alzheimer hastaları), Faz II çalışması 24 hastada yapıldı (hafif-orta evre Alzheimer hastaları). Faz III çalışması halen ABD’de 35 merkezde sürdürülüyor.
Sonuçlar ümit verici: 36 ay süreyle iki haftada bir ilaç alanlarda bellek, diğer zihinsel fonksiyonlar, günlük yaşam aktiviteleri ve davranış skorlarında azalma olmadı.
36 ay Gammagard alan 11 hastada düşünce, davranış ve günlük fonksiyonlarında çok iyi sonuç alındı.
Başlangıçta plasebo alan 5 hastada yıkım hızla devam ederken, bunlar Gammagard’a geçirilince yıkım hızı azaldı.
İlaç hastaların beynindeki atrofiyi azalttı.
İlacın etki mekanizması tam bilinmiyor, doğal antikorların beyindeki beta amilodi azalttığı düşünülüyor.
İlacın kısıtlılıkları: Bir hastanın bir yıllık yeterli tedavisi için 130 genç ve sağlıklı donöre gerek var. Bu da ilacın fiyatını yükseltiyor. Bir Alzheimer hastasının aylık tedavi tutarı 1 500-3 000 US Doları.
Bexarotene
Şubat 2012’de Bexarotene (ilaç adı:Targretin)’in farelerde Alzheimer hastalığının beyindeki plaklarını temizlediği açıklandı. Bexarotene halen deri kanserinde kullanılan bir ilaç. Bu haber, ABD’de özel muayene hekimlerinin ilacı hastalara izinsiz olarak vermelerine yol açtı. 8 Ağustos 2012 de New England Journal of Medicine’de, aileleri bu ilacı kullanmamaları yönünde uyaran 2 makale yayınlandı.
Birinci yazıda “hastalar (veya yakınları) bu ilacı, potansiyel faydalarını düşünerek isteseler dahi, doktorların ilacı bu amaçla kullanmamaları gerektiği” kaydedildi. İkinci yazıda da “hayvanlarda kullanıldığında iyi gelen bazı ilaçların insan deneylerinde fayda sağlamadığının bilindiği” vurgulandı.
Uzmanlar, “raflardan reçetesiz alınan, uygun testlerle sınanmamış ilaçların yarardan çok zararlı yan etkileri olabileceğini, insan deneyleri yapılmadan bu ilaçları vermenin de etik olmadığını” belirttiler. Bexarotene bir kanser ilacı ve birçok kanser ilacı gibi ciddi yan etkileri var.
Karşı görüşler: Alzheimer’le yaşayan bir kişi için uzun yıllar sürecek klinik çalışmaların sonucu beklemek zor. Harvard Tıp Fakültesi’nden Dr. Saper’e göre, “eğer doktor ve hasta uygun tarzda bilgilendirilirse, klinik sonuçlar daha ortada yok diye, hastaya istediği tedaviyi yapmamak etik olmayacaktır.” Tedavisi olmadığı için hastalar ve aileleri belki bir faydası olur diye etkisi ispatlanmamış –cerrahi dahil- bir çok tedavilere baş vurmakta. UCLA’dan Dr. Bartzokis tartışmayı “eğer hasta ve yakınları tedavinin riskleri hakkında bilinçlendirilirse, beyin ameliyatıyla yapılan, riskli ve etkisi şüpheli kök hücre tedavisine Meksika’ya gitmek yerine, hastalar daha zarasız Bexarotene’i kullanabilir” diye noktalıyor.
EVP-6124
EnVivo Pharmaceuticals firması tarafından denenen EVP-6124 kod adlı ilacın faz 2b çalışmasında Alzheimer hastalığının semptomlarını iyileştirebileceği gözlendi. 400 hafif-orta Alzheimer’li hastaya 6 ay süreyle verilen günde 2mg. EVP-6124’ün hastaların hafıza, lisan ve diğer zihinsel test skorlarında iyileşme sağladığı saptandı. Ayrıca ilaç hastalar tarafından iyi tolere edildi. İlacın etki mekanizması tedavide halen kullanılan ilaçlardan farklı (parsiyal alfa -7 nikotinik agonist). İlacın plasebo kontrollu, çok uluslu tedavi çalışmasına 2013’ün ikinci yarısında başlanacak.
Souvenaid
Hollanda’da yapılan bir çalışmada, tıbbi nutrusyon preparatı Souvenaid’in hafif Alzheimer’li hastalarda 48 haftalık sürede hafıza parformansında iyileşme sağladığı bildiriliyor. Çalışmanın plasebo grubunda olanlar ilaç grubuna geçirildiğinde ilacın bu hastalarda da iyileşme sağladığı gözleniyor. İlaç risksiz ve iyi tolere ediliyor. Şimdi ilacın hafif ve çok hafif Alzheimer’lilerde hafızayı iyileştirme etkisinin doğrulanması için 2 büyük çalışma yürütülüyor.
Souvenaid, Boston, Massachusetts Institute of Technology araştırmacıları tarafından sinaps fonksiyonunu desteklemek için geliştirilmiş bir gıda preparatı. Alzheimer’in erken devresinde beyindeki sinapslarda kayıp oluyor. Souvenaid’in içerdiği maddelerin sinaps oluşumuna katkı yapacağı düşünülüyor. Bir günlük içecek: Eicospentaenoic acid – EPA 300 mg, Docosahexaenoic acid- DHA 1200 mg, Fosfolipidler 106 mg, Kolin 400 mg, Üridin monofosfat 625 mg, Vitamin E 40 mg, Selenyum 60 µg,Vitamin B12 3 µg, Vitamin B6 1 µg, Folik asit 400 µg içeriyor.
3 araştırma
Hiç bir semptomu olmayan kişilerde Alzheimer’in başlangıcını önlemek veya geciktirmek için 2013’ün ortalarında 3 araştırmaya başlanacağı açıklandı. Araştırmacılar son zamanlarda yapılan tedavi çalışmalarında başarısız sonuç alınmasını, bu tedavilerin hastalık başladıktan sonra denenmesine, bu nedenle geç kalınmasına bağlıyor. Hastalık başladıktan sonra yapılan tedavi, beyinde beta amiloid maddesini azaltsa da, daha önce oluşan yaygın ve geriye döndürülemeyen nöron harabiyetine bir etkide bulunmuyor. Amiloid yangıya bağlı harabiyet başlamadan önce başlanacak tedavi sinir hücre kaybını önleyebilecek.
Çalışmaya ABD’de 50 merkezde 70 yaşından büyük 1000 kişi alınacak. Bu kişiler klinik olarak normal, fakat beyinlerinde beta-amiloid birikimi bulunan kişiler olacak. Amiloid yangı, PET ve beyin-omurilik sıvısı muayeneleriyle saptanacak. Zihinsel durum nöropsikolojik testlerle değerlendirilecek. Çalışmanın birincil amacı, zihinsel ve yönetsel fonksiyonlarda yıkım oranını azaltmak, ikincil amacı yapısal ve fonksiyonel görüntüleme değişikliklerini değerlendirmek.
Bilindiği gibi,klinik belirtilerin 65 yaşından sonra başladığı Alzheimer hastalığında, beyindeki patolojik değişiklikler 15-20, hatta 40 yıl önce başlamakta ve belirtiler ortaya çıkıp teşhis konana kadar sessiz kalabilmekte. Eskiden otopsi çalışmalarıyla saptanan bu durum halen PET'le ve beyin-omur sıvısındaki amiloid ve tau miktarı ölçümleriyle kişi hayattayken tespit edilebiliyor.
