Bir haber nedeniyle tıbbi bilgilerin hatırlanması

"Tularemi'de salgın tehlikesi" başlıklı haberimizde tularemi hastalığıyla ilgili hem klinik hem de tanısal bazı eksikliklerin olduğu Tularemi Çalışma Grubu tarafından farkedilmiş. Bu nedenle meslektaşlarımızın bu konuda bilgilendirilmesi ve eğitim sürecinde öğrenilen bazı bilgilerin hatırlanması gerektiğini hatırlatan Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Tularemi Çalışma Grubu Başkanı Doç.Dr.Aynur Karadenizli’nin Medimagazine yazdığı yazı:

TULAREMİ

(Hastalığın diğer adları; Francis hastalığı, Ohara hastalığı, tavşan ateşi-vebası, at sineği ateşi, kene ateşi, Sibirya ülseri ve avcı hastalığı)

Giriş

Francisella tularensisbakterisinin neden olduğu bir zoonozdur. Etken insanlar, kemirgenler, tavşanlar için çok virulan bir bakteridir. Hem insanlar hem de hayvanlarda tularemi salgınlarına yol açabilir. Bakterinin farklı alttürleri nedeniyle hastalığın klinik özellikleri coğrafik dağılımla ilişkili değişiklikler gösterir.Kuzey Amerikada daha sık görülen F. tularensis alttür tularensis bilinenen en virulan bakterilerdendir. Türkiyede rastlanan alttürü daha hafif kliniğe sahip olan F. tularensis alttür holarctica’dır.  Toplum sağlığı problemi, laboratuvar infeksiyonu oluşturma riski, bir biyoteror etkeni olma potansiyeli nedeniyle F. tularensis infeksiyon hastalıkları arasında ayrı bir öneme sahiptir. Şimdiye kadar insandan insana geçiş tanımlanmamıştır.

Klinik

İnfeksiyon etkeni insanlara başlıca dört yolla bulaşır.

1.  Artropod ısırıkları (Kuzey Amerika ve İskandinavya ülkelerinde major yol),

1. İnfekte hayvan etinin yenilmesi, infeksiyöz hayvana ait doku ya da sıvıların ellenmesi,
2. Kontamine su içilmesi veya yiyecek yenilmesi (Türkiyede en sık karşılaşılan bulaş şekli),
3. İnfektif aerosollerin inhalasyonu (infekte çimlerin biçilmesi sırasında ya da laboratuar bulaşında olduğu gibi).

Tulareminin başlangıcı, klinik belirti ve bulguları spesifik olmadığı için birçok hastalıkla karıştırılabilmektedir. Bununla birlikte, tularemi tanısında rutin laboratuvar testlerinin kullanılmaması tanının geç konulmasına neden olmaktadır. Bu nedenle vaka tanımı önemlidir.

Şüpheli vaka: Tularemi ile uyumlu klinik bulguları olan vakada aşağıdakilerden en az birinin bulunması durumu;

1. Son bir ay içerisinde tularemi bildirilen bir bölgede bulunmuş olmak,
2. Son bir ay içinde riskli temas öyküsünün varlığı (klorlanmamış su içmek, yabani hayvanla temas, kene ısırığı, hayvan leşleriyle temas),

3.   Beta laktam grubu antibiyotiklere yanıt vermeyen akut tonsillo farenjit.

Olası vaka: Şüpheli vakada aşağıdakilerden en az birinin bulunması durumu;

1. Aşılanmamış veya daha önce tularemi geçirmemiş vakada tek serum örneğinde 1/160 ve üzeri titrede antikor varlığı,
2. Klinik örneklerde PCR pozitifliği,
3. Klinik örneklerde ELISA, floresan mikroskopi vb. incelemelerde antikor veya antijen pozitifliği.

Kesin vaka: Şüpheli vakada aşağıdakilerden en az birinin bulunması durumu;

1.      Klinik örneklerden F. tularensis izolasyonu

2.      En az 10 gün arayla tekrarlanan serolojik incelemede antikor titresinde en az dört kat artış olması.

Ülkemizde tularemi vakalarının kümelenme eğilimi ve genel olarak küçük çaplı su kaynaklı salgınlar şeklinde görülmesi nedeniyle kemiricilerin su kaynaklarını kirletmesi en önemli hastalık kaynağı olarak görülmektedir.

Doğal kaynak suyu tüketimi, avcılık ve vahşi tavşan etinin yenmesi, kemirici çıkartılarıyla temas, hijyenik olmayan gıda tüketilmesi, ev ve çevresinde kemirici sayısında belirgin artış gözlenmesi ile doğayla ilişkili aktiviteler gibi bağımsız değişkenler epidemiyolojik risk faktörleri arasında yer almaktadır. Dünyada enfekte hayvan ve kene ile temas en sık gözlenen bulaşma yolu iken, ülkemizde sporadik olgular dışında klorlanmamış içme suyu veya kaynak suyu tüketilmesi ana bulaş yolunu oluşturmaktadır. 

Tularemide klinik bulgular bakterinin konağa giriş yerine, virülansına, inokülasyon dozuna ve konağın immün durumuna göre değişir. Asemptomatik veya subklinik seyreden hafif klinik tablolardan, ağır sepsis tablosuna kadar değişen, hatta ölümle sonuçlanan farklı klinik tablolar görülebilir. Bu faktörlere göre orofarengeal, ülseroglandüler, glandüler, oküloglandüler, tifoid vepnömonik tularemi olmak üzerebaşlıca altı klinik formda sınıflandırılmaktadır.

Tulareminin enkübasyon süresi genelde 2-10 gündür (1-21 gün arasında değişebilir). Hastalık, enkübasyon süresini takiben boğaz ağrısı, halsizlik, iştahsızlık, sırt ağrısı, baş ağrısı, titreme ile yükselen ateş ve terleme ile başlar. Takip eden semptomlar hastalığın lokalizasyonuna göre değişir.

Tablo 1. Tularemide görülen klinik formlar

Avrupa ülkelerindeki salgınların >%95’i ülseroglandüler yada glandüler formdadır. Türkiyede sıklıkla görülen orofarengeal form genellikle baş ve boyunda lokalize hastalık oluşturur. Ağızda ve farengeal müköz membranlarda kızarıklık ve püstüler değişiklikler yaygındır. Genellikle tek taraflı olan bölgesel boyun lenf adeniti gelişebilir. Bu bulgular streptokokal tonsillit, enfeksiyoz mononukleoz ve tüberküloz lenfadenit ile kolayca karıştırılabilir. Bu olgularda epidemiyolojik çalışmalarla tularemi kaynağı olarak yiyecek ve su yada kene saptanırsa tanı koymak kolaylaşır.

Laboratuvar tanısı

F. tularensisbakterisinin bulaşıcılık özelliği nedeniyle örneklerin işlenmesi için düzey 2 biyoemniyet kabini (BSL 2) gerekir. Kültür, antibiyogram, biyokimyasal testlerin yapılması durumunda ise düzey 3 biyoemniyet kabini kullanımı (BSL 3) önerilmektedir. Laboratuvarda bulaşı engellemek için ayrıca çalışan kişilerin maske, koruyucu gözlük ve elbise giymesi temel önlemlerdendir. Tularemi hastalığının tanısı; etkenin izolasyonu, etkene ait antijenlerin saptanması yada moleküler yöntemlerle bakteriye ait genetik yapıların gösterilmesi ve serolojik olarak antikorların gösterilmesi ile olur.

Bir zoonoz olması nedeniyle farklı örneklerin alımı önerilmektedir.

·         Hastaya ait (Tam kan, serum, solunum sistemine ait sekresyonlar, lezyondan sürüntü, lezyondan yapılan aspiratlar, doku biyopsisi, otopsi materyali),

·         Memeli hayvanlara ait (Serum, lezyondan yapılan aspirat, otopsi materyali),

·         Artropodlar (kene, sivrisinek),

·         Çevresel örnekler (Su, toprak, çamur, hayvan dışkıları yada çıkartıları) kullanılabilir.

Hastalığın formuna göre en uygun örnek seçilmelidir. Aspirasyon materyali için yerel dekontaminasyon uygun şekilde yapılmalıdır. Cilt flora elemanları kültür sonuçlarını etkileyebileceği için mutlaka uzaklaştırılmalıdır. Örnek uygun miktarda alınmalı ve kısa sürede laboratuvara ulaştırılmalıdır. Kültür için özel besiyerlerinin hazırlanması gerektiğinden laboratuvar önceden uyarılmalıdır. Taşıyıcı ortam olarak kömürlü Amies agar vb. ortamlar kullanılır. PCR analizi için ise alınan örnek nükleaz inhibitörü içeren solusyon içerisine konularak laboratuara ulaştırılır.

Kan ve serum tüm klinik formların tanısında kullanılır. Serum için ilk örnek hastalığın ilk günlerinde, ikinci örnek ise tercihen 10-14 gün sonra ya da konvalesan dönemde alınmalıdır. Lezyonlardan sürüntü örneği alınması, doku biyopsileri, lenf nodunun yada lezyonların aspirasyonu,  ülseroglandüler ve  orofarengeal formda tercih edilir.

Kültür

Kültür hastalığın kesin tanısının konulmasını sağlar. F. tularensisin primer izolasyonunda sistein veya sistin içeren zenginleştirilmiş besiyeri ortamı gerekir.

Serolojik Tanı 

Tularemi hastalığının 2. haftasında antikorlar oluşmaya başlar. Antikorlar 4-8 haftada maksimum düzeye ulaşır. Bu antikorların saptanmasında mikroagglütinasyon ya da tüp agglütinasyon testi kullanılır. Aglütinasyon testi tanıda en yaygın kullanılan yöntemdir. Akut ve konvalesan dönemde 4 kat ve üzeri artış yada tek bir titrede ≥1/128 (mikroagglütinasyon testinde) yada ≥1/160 (tüp agglütinasyon testinde) saptanması tanı koydurur. Dezavantajı antikorların genellikle hastalığın 2. haftasına kadar saptanamaması ve bazen brusella, proteus yada yersinia cinsi bakterilerle çapraz reaksiyonlar göstermesidir. Serolojik testler retrospektif olarak kullanışlıdır. Tanıyı destekleyicidir. Kesin laboratuvar tanısı için kültürde üreme ve çift serumda spesifik antikor artışı gereklidir.

Moleküler tanı 

F. tularensiskültürünün kolayca yapılamaması ve bulaşıcı olması nedeniyle özel laboratuvar şartları gerektirmesi tanıda alternatif yöntem arayışına yol açmıştır. Bu amaçla hastaya ait yada çevresel örneklerden bakterinin moleküler metodlarla saptanması son yıllarda önem kazanmıştır.

Hastaya ait lezyonlardan, aspiratlardan ve çevresel örneklerden yapılabilen PCR ile F. tularensis genomik segmentlerinin amplifikasyonu sağlanır. Bu duyarlı ve özgün bir yöntemdir. Bu yöntemin laboratuar personeli için güvenli olması bir diğer avantajıdır.

Serolojik testler için Uludağ Üniversitesi Tıbbi Mikrobiyoloji AD ve Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkez Laboratuvarları ülke genelinde referans merkezler olarak çalışmaktadır.  

Tedavi

Streptomisin, gentamisin, siprofloksasin, tetrasiklin ve kloramfenikol tedavide kullanılan başlıca ilaçlardır. Penisilin gibi beta laktam halkası içeren antibiyotikler in vitro antibiyotik duyarlılık testlerinde duyarlı saptansalar bile F. tularensis’e karşı in vivo olarak etkili değillerdir.

Hastalığın erken döneminde başlanılan antibiyotik tedavisi daha başarılı olmaktadır. Tedaviye geç başlanması durumunda iyileşme süresi uzamaktadır. İkinci-üçüncü haftadan sonra tedaviye başlanan olgularda tedaviye rağmen lenf bezlerinde süpürasyon gelişmekte ve cerrahi müdahale gereksinimi artmaktadır. Tedavi süresi bakterisit ilaçlar (gentamisin, streptomisin, siprofloksasin) için 10-14 gün, bakteriyostatik ilaçlar (doksisiklin, kloramfenikol) için 14-21 gündür. Uygun süre ve dozda tedavi verilmesine rağmen lenf nodu süpürasyonu görülebilir, lenf bezlerinin küçülmesi uzun zaman alabilir. Bu durum yeni bir tedavi verilmesi için endikasyon oluşturmaz. Subklinik seyirli olgular hiç tedavi almadan iyileşebilirler.

Türkiyede Tularemi

Ülkemizde ilk tularemi salgını 1936 yılında Lüleburgaz’dan bildirilmiş olup sonraki yıllarda farklı bölgelerden sporadik vakalar ve küçük noktasal salgınlar şeklinde rapor edilmiştir. Hastalık 1988 yılında Bursa ili Karacabey Harası ve Badırga Köyü’nde 64 olgudan oluşan bir salgınla tekrar gündeme gelmiştir. 1988’den sonra Bursa ve çevresinden başka Batı ve Orta Karadeniz illeri, İç Anadolu illerinden olgular bildirilmeye başlanmıştır. Yıllara göre hastalıkla ilgili farkındalığın artması, tanı yöntemlerinin geliştirilmesi sonucunda olgu sayıları artmıştır.

Artan olgu sayısı ve farklı bölgelerden vakaların bildirilmesi nedeniyle TC. Sağlık Bakanlığı bu hastalığı 2005 yılında “Bulaşıcı Hastalıkların İhbarı ve Bildirim Sistemi Standart Tanı, Sürveyans ve Laboratuvar Rehberi”nde C grubu Hastalıklar listesine almıştır.

Ülkemizde tulareminin mevcut durumunun tespiti, etkenin bakteriyolojik özellikleri, hastalığın epidemiyolojisi ve tedavisine yönelik çalışmalara ihtiyaç duyulması nedeniyle 31 Ekim 2007 tarihinde “Tularemi Çalışma Grubu” Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti bünyesinde kurulmuştur. Çalışma grubunun başlıca amacı; konuyla ilgili araştırıcılar arasında bilgi alış verişi sağlamak, bilimsel amaçlı ulusal ve uluslar arası işbirliğini geliştirmek, hastalıkla ilgili multi-disipliner ve çok merkezli çalışmalar yapılmasını organize etmek, tularemi salgınları sırasında ulusal işbirliği ve eylem planları oluşturmaktır. Tularemi konusuna ilgi duyan; özellikle Mikrobiyoloji, Enfeksiyon Hastalıkları, Parazitoloji, Halk Sağlığı, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları, Kulak Burun Boğaz Hastalıkları Uzmanları, Veteriner Hekim ve Biyologların bu çalışma grubu içinde yer almasının faydalı olacağı düşünülmüştür. Çalışma grubunda toplam 74 üye bulunmaktadır.

Çalışma Grubunun Yapılanması

Başkan:           Doç. Dr. Aynur Karadenizli

Başkan Yard.  Doç. Dr. Oğuz Karabay

Üyeler:            Doç. Dr. Güven ÇELEBİ

Doç. Dr. Şaban GÜRCAN

Doç. Dr. Davut ÖZDEMİR

İletişim:

Doç.Dr. Aynur Karadenizli

Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi

Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD

Umuttepe, 41380, Kocaeli

E-posta: aynuryk2010@yahoo.com

Tel: 0262 3037444

Doç.Dr. Oğuz Karabay

Sakarya Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Sakarya

E-posta: drkarabay@yahoo.com

Tel: 0(264) 255 21 05-10

Kaynaklar

1. Francisella Tularensis ve Tularemi (Editör: Şaban Gürcan, Bölüm Editörleri: Hakan Leblebicioğlu, Mitat Şahin, Güven çelebi, Şaban Gürcan, Oğuz Karabay, Aynur Karadenizli, Davut Özdemir
2. Sağlık Bakanlığı Bulaşıcı Hastalıklar Şubesi- Zoonotik hastalıklar Daire Başkanlığı ile Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Tularemi Çalışma Grubu ve Enfeksiyon Hastalıkları Klinik Mikrobiyoloji Uzmanlık Derneği çalışması ile hazırlanan “Tularemi Hastalığının Kontrolü için Saha Rehberi”, 2010